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CAR-T治疗实体瘤,颠覆性的应用方式诞生了!

发布日期:2016-12-24 00:00 来源:http://www.elifebank.cn 点击:

昨天是冬至节,和我爸电话,他听到我折腾半年还没有定下来自己的道路,很失望,带着讽刺口吻对我说“这么多年的书,你是白念了!还不如回家来,找点副业(这个词在我家乡甘肃临夏那里指农民外出打工)去干!”我能深切地感觉到他那种失望,那是一种满怀希望辛苦劳作一年到头来颗粒无收般的失望,这种失望,不仅仅是对于投入的心血和时间,更多的是对满怀的希望和尊严。

折腾近半年时间,创业未成,但攻克癌症的信心和热情却依旧未曾减少,反而因为这段时间的磨砺和煎熬而愈发高涨。我相信肿瘤免疫治疗这一方法能够解决肿瘤治疗难题,这基于我研究生阶段3年的学习和研究,基于肿瘤免疫治疗近些年来不断取得的进步和让人惊叹的治疗效果。

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而对于我所钟情的CAR-T来说,实体瘤的治疗,我们还需要做更多的工作来解决一系列问题,今天着重谈一下关于实体瘤高异质性和缺乏TSA(肿瘤特异性抗原)问题,并给大家简要分享我近期的一个设计,这个设计有望能够解决实体瘤靶点问题,并为实体瘤的CAR-T治疗提供一个新的应用方式。

实体瘤由于原位肿瘤细胞的混合聚集形态,加之其不断分化和突变的不断产生,使其具备了高异质性这一治疗起来非常麻烦的特征,又由于大多数实体肿瘤具有的高免疫耐受特性和正常组织相似性特征,导致缺乏TSA可供靶向。而CAR-T虽然具备了非MHC限制性靶向这一特点,避免了由于肿瘤细胞MHC下调或突变导致的T细胞或人工构建的TCR-T遇到的无法有效靶向的问题,但这也使其较多地选择靶向膜抗原,而不是靶向胞内基因突变产生的新生抗原(neoantigen),或者说虽然可以通过TCR样抗体来构建这样的CAR-T,但是这样的抗体制备无疑增加了难度、成本和时间。

肿瘤免疫细胞治疗界的大咖Steve A. Rosenberg教授更多地是通过对肿瘤组织内的肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)进行分选后体外扩增或者测序获得对特定neoantigen匹配的TCR基因,人工构建TCR-T,这样的方式能够更加个体化地进行对实体瘤的靶向治疗。但是这一方法距离商业化应用还有一定距离,制备过程、成本、时间都是非常大的挑战。

那么,为了解决缺乏TSA靶点和实体瘤高异质性问题,对于CAR-T在实体瘤治疗中的应用,我们是否也可以这样进行个体化匹配筛选呢?

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可能很多朋友会立马大声骂道,“半瓶醋晃荡什么呢?CAR-T是知道抗原之后用靶向它的单链抗体来构建的,怎么个体内筛选法?”这里面就需要转换一个思维和用到一个很好的工具。

首先来谈谈怎样转换思维,这个问题其实我在前段时间通过细胞培养俱乐部微信公众号发布的《CAR-T治疗实体瘤——让免疫的回归免疫》这篇文章中提到过,就是将CAR-T的单一靶点靶向方式换成免疫系统天然的多样性靶向优势和杀伤能力的进一步组合,使其具备多样性识别特性,同时解决实体瘤缺乏TSA和高异质性问题,让免疫系统发挥天然优势自己去寻找靶向目标。这里面需要采用外周免疫激活后的健康人B细胞构建单链抗体基因文库,及其基础上的混合随机靶点CAR-T基因库的构建。

那么,这里面还需要一个很重要的工具,就是利用B细胞发育良好的人源化免疫小鼠构建患者PDX模型,通过这一工具进行混合随机靶点CAR-T的筛选和个体化匹配工作。这里面需要通过一个共抑制受体解决外周耐受调控。另外,这套流程和技术,还需要进一步优化,使其尽量缩短各步骤时间,尽量为患者争取时间和机会,以及前期各项调控成熟后可以免去免疫人源化小鼠的使用,直接使用重症免疫缺陷小鼠构建PDX模型,简化步骤及降低成本,为患者节省资金。

具体的设计细节和详细结构,这一方案的具体流程等,有兴趣合作的公司技术负责人等可以加我微信进一步沟通。我也希望近期能够确定自己该怎么走,既然已经决定解散团队暂停创业,那我就专心搞科研研发,有意愿合作的公司请联系我商谈,希望能够前期按照科研合作,提供经费支持,我在学校实验室进行科研开发,包括前段时间发布的3种新型实体瘤特异性CAR-T产品。如果条件适合,我可以考虑加入团队工作进行科研开发。

欢迎大家对我的这个设计思路进行批判和交流,参加下面这个选择,也可以微信给我发送你的意见建议进行交流。


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